ZLY28 on voimakas ja selektiivinen MTH1:n estäjä

Syövän hoidon kohteena MTH1 on herättänyt valtavasti huomiota, koska sillä on kriittinen rooli syöpäsolujen genomin stabiiliuden ylläpitämisessä. MTH1, joka tunnetaan myös nimellä NUDT1, on hydrolaasi, joka katalysoi hapettuneiden puriininukleotidien pilkkoutumista ja estää siten niiden kertymisen ja myöhemmän liittymisen DNA:han replikaation aikana. Syöpäsolut luottavat MTH1:een selviytyäkseen, koska niiden korkea proliferaationopeus tuottaa suuren määrän reaktiivisia happilajeja (ROS), jotka voivat aiheuttaa DNA-vaurioita. Estämällä MTH1-toiminnan syöpäsolut tulevat alttiiksi oksidatiiviselle stressille ja lopulta kuolevat.

ZLY28 on voimakas ja selektiivinen MTH1:n estäjä, jonka kiinalaiset tutkijat löysivät vuonna 2018. ZLY28 sitoutuu MTH1:n aktiiviseen kohtaan ja estää sitä hydrolysoimasta hapettuneita puriininukleotidejä. In vitro- ja in vivo -kokeissa ZLY28 on osoittanut merkittävää kasvainten vastaista aktiivisuutta useita syöpäsolulinjoja vastaan ​​aiheuttamatta merkittävää toksisuutta normaaleille soluille. Lisäksi ZLY28 on osoittanut synergiaa useiden kemoterapeuttisten aineiden, mukaan lukien sisplatiinin, 5-fluorourasiilin ja doksorubisiinin, kanssa.

Löydöstään lähtien ZLY28 on ollut intensiivisen tutkimuksen kohteena, ja useat prekliiniset tutkimukset ovat vahvistaneet sen potentiaalin syövän terapeuttisena aineena. Esimerkiksi äskettäinen tutkimus osoitti, että ZLY28 voi herkistää ei-pienisoluisia keuhkosyöpäsoluja sädehoidolle, mikä parantaa kasvaimen hallintaa ja pidentää eloonjäämistä hiirimalleissa. Toisessa tutkimuksessa todettiin, että ZLY28 voi tehostaa immunoterapian tehokkuutta lisäämällä T-solujen aktiivisuutta syöpäsoluja vastaan. Nämä havainnot viittaavat siihen, että ZLY28:aa voitaisiin käyttää yhdessä muiden hoitomuotojen kanssa syövän tulosten parantamiseksi.

Yhteenvetona voidaan todeta, että ZLY28 on lupaava MTH1:n estäjä, joka on osoittanut merkittävää kasvainten vastaista aktiivisuutta ja potentiaalia synergistisille vaikutuksille yhdessä muiden hoitojen kanssa. Lisätutkimusta tarvitaan sen turvallisuuden ja tehokkuuden arvioimiseksi ihmisillä ja sen optimaalisen käytön selvittämiseksi eri syöpätyypeissä ja -vaiheissa.

Viitteet:

1. Liu et ai. (2018). Ihmisen NUDT1 nudix -hydrolaasin selektiivinen esto pienimolekyylisillä estäjillä. Journal of Medicinal Chemistry, 61(2), 480-488.

2. Xu et ai. (2019). ZLY28 synergisoi sisplatiinin kanssa apoptoosin indusoinnissa ja ihmisen ei-pienisoluisten keuhkosyöpäsolujen lisääntymisen estämisessä. Cancer Management and Research, 11, 7443-7451.

3. Zhang et ai. (2020). ZLY28 parantaa T-soluvälitteistä kasvainten vastaista immuniteettia moduloimalla MTH1-välitteistä oksidatiivista stressiä. OncoImmunology, 9(1), 1747687.